未來(lái)的方向：進(jìn)行更大規(guī)模的研究以確定視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白作為早期AD的生物標(biāo)志物的潛力。

 

眼睛里淀粉樣蛋白的異常積聚，可能成為阿爾茨海默癥(AD)的一個(gè)關(guān)鍵特征。

 

研究發(fā)現(xiàn)：患有輕度認(rèn)知功能減退的患者，視網(wǎng)膜顳上方近中周部 (PMP) 淀粉樣蛋白沉積升高與海馬體積減少有關(guān)。

 

還有研究表明，視網(wǎng)膜β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積與腦Aβ沉積相關(guān)，甚至可能先于大腦發(fā)生。

 

加州洛杉磯Cedars Sinai醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)副教授、研究人員Maya Koronyo-Hamaoui博士告訴記者，視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白篩查可能是檢測(cè)AD早期癥狀的一種簡(jiǎn)單、低成本的工具。“我希望開(kāi)發(fā)一種能顛覆現(xiàn)有篩查方式的新工具。”她說(shuō)道。

 

該研究9月28日在線發(fā)表在《Alzheimer's and Dementia》。

 

01 存活的患者診斷

 

Koronyo-Hamaoui的團(tuán)隊(duì)和其他研究人員在小鼠模型中和尸檢AD患者的視網(wǎng)膜時(shí)發(fā)現(xiàn)了Aβ沉積。

 

研究人員現(xiàn)在開(kāi)發(fā)了分析軟件，使用iPad控制的眼科設(shè)備檢查了活著的患者視網(wǎng)膜區(qū)域中的淀粉樣蛋白。

 

這項(xiàng)研究包括34位參與者，18位女性和16位男性，平均年齡為65歲。大多數(shù)（97％）是白人，只有一個(gè)黑人。

 

參與者接受了神經(jīng)精神評(píng)估和腦部結(jié)構(gòu)磁共振成像。研究人員收集了顱內(nèi)總?cè)莘e（ICV）、海馬體積（HV）和下側(cè)腦室容積（ILVV）的數(shù)據(jù)。

 

研究人員根據(jù)臨床癡呆評(píng)估(CDR)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MOCA)評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行分層。MOCA評(píng)分≤26為認(rèn)知障礙，評(píng)分>26為正常認(rèn)知。CDR得分0.5表示可疑癡呆，1表示輕度認(rèn)知損傷(MCI)， 2表示中度認(rèn)知損傷。

 

根據(jù)他們的神經(jīng)心理學(xué)報(bào)告，大多數(shù)參與者（n=22）患有遺忘型MCI，3人可能患有AD，1人可能患有額顳葉癡呆癥，8人認(rèn)知評(píng)分正常。

 

Koronyo-Hamaoui指出，患有遺忘型MCI的個(gè)體被認(rèn)為處于AD的早期臨床階段。

 

所有參與者均獲得為期4天的姜黃素粉、可與之混合的液態(tài)營(yíng)養(yǎng)奶昔和增強(qiáng)生物利用度的400 IU維生素E膠囊。

 

Koronyo-Hamaoui說(shuō)，定量姜黃素增強(qiáng)的視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白熒光成像是可行且無(wú)創(chuàng)的。姜黃素被FDA認(rèn)為是安全的，它對(duì)淀粉樣蛋白（尤其是Aβ42）具有高度的特異性和親和力，并在組織中顯示出天然的熒光。

 

在患者服用最后一種姜黃素混合物幾小時(shí)后，研究人員使用共聚焦掃描檢眼鏡，利用藍(lán)光激發(fā)姜黃素顯示，獲得視網(wǎng)膜圖像。

 

02 與大腦的直接聯(lián)系

 

研究人員指出，直接與大腦相連的視網(wǎng)膜是唯一可獲得高分辨率和無(wú)創(chuàng)成像的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織。

 

他們將關(guān)注區(qū)域（ROI）分為三個(gè)子區(qū)域：近中周部 (PMP) 、后極（PP）和遠(yuǎn)中周部（DMP）。

 圖：視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白分析的研究時(shí)間表和地形分割方法的說(shuō)明

 

他們量化了視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白計(jì)數(shù)(RAC)，即斑塊的數(shù)量，以及總的視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白面積(RA)，這表明了目標(biāo)ROI和三個(gè)子區(qū)域中淀粉樣蛋白的負(fù)荷或總負(fù)荷。

 

Koronyo-Hamaoui說(shuō)，淀粉樣蛋白“斑點(diǎn)”的數(shù)量和這些斑塊的較大尺寸之間存在著“緊密的相關(guān)性”，尤其是在認(rèn)知能力受損的個(gè)體中。

 

結(jié)果顯示RAC與海馬體積呈顯著負(fù)相關(guān)（P=0.04）。關(guān)聯(lián)在近中周部尤為明顯。MOCA評(píng)分<26的患者PMP視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白計(jì)數(shù)和面積顯著高于對(duì)照組（P=0.01）。

 

與認(rèn)知正常的受試者相比，患有遺忘型輕度認(rèn)知損傷和AD的受試者的近中周部視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白計(jì)數(shù)和面積顯著增加（P = .04）。

 

研究還顯示，HV和ILVV在三個(gè)水平的CDR中，存在顯著差異。

 

研究人員指出，顳上方近中周部RAC與海馬體積和臨床癡呆評(píng)分顯著相關(guān)，并且“支持RAC與AD分期之間的可能聯(lián)系”。

 

03 Tau信號(hào)？

 

沒(méi)有足夠的參與者來(lái)檢測(cè)男性和女性視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白之間的統(tǒng)計(jì)差異，Koronyo-Hamaoui說(shuō):“但我們知道女性一般有更多的病理。”

 

她指出，研究人員無(wú)法檢查視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白與腦淀粉樣蛋白之間的相關(guān)性，因?yàn)樗麄儫o(wú)法獲得正電子發(fā)射斷層掃描成像，也不想讓患者接受侵入性手術(shù)。

 

然而，她的另一項(xiàng)研究表明，小鼠的視網(wǎng)膜和大腦中的Aβ之間存在相關(guān)性。

 

研究人員認(rèn)為，甚至在AD早期，視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白也會(huì)影響視力。

 

Koronyo-Hamaoui說(shuō)：“有許多報(bào)道顯示與視網(wǎng)膜病理有關(guān)的功能改變，這可能涉及色覺(jué)和對(duì)比敏感度等方面的損傷。”

 

她補(bǔ)充說(shuō)，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，淀粉樣蛋白還存在于視網(wǎng)膜以外的眼睛區(qū)域，包括晶狀體。

 

她說(shuō)，未來(lái)也有可能在患者視網(wǎng)膜中檢測(cè)出Tau纏結(jié)，這是AD的另一個(gè)標(biāo)志。（AD患者的視網(wǎng)膜具有一系列反映腦部疾病的病理學(xué)特征，不僅以Aβ沉積物為特征，還有磷酸化的tau蛋白、血管病、炎癥和神經(jīng)變性。）

 

Koronyo-Hamaoui認(rèn)為，視網(wǎng)膜是一種理想的“診斷和監(jiān)測(cè)神經(jīng)退行性疾病的工具，到目前為止，它似乎很好地反映了大腦中發(fā)生的事情。”

 

展望未來(lái)，Koronyo-Hamaoui認(rèn)為神經(jīng)科醫(yī)生或眼科醫(yī)生可以進(jìn)行這種簡(jiǎn)單的、無(wú)創(chuàng)的、10至20分鐘就可完成的篩查測(cè)試。一旦達(dá)到某個(gè)預(yù)定的視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白閾值，醫(yī)生和患者就會(huì)“密切注意”這一點(diǎn)，就像他們對(duì)高甘油三酸酯或血糖水平一樣。

 

04 眼睛成為篩查的窗口

 

阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)負(fù)責(zé)醫(yī)療和科學(xué)研究的副總裁Heather Snyder博士在評(píng)論這項(xiàng)研究時(shí)說(shuō)：“越來(lái)越多的證據(jù)表明，AD患者的腦部相關(guān)變化可以通過(guò)眼睛檢測(cè)到。”

 

Snyder說(shuō)，雖然這項(xiàng)研究是在一小部分人群中進(jìn)行的，但“在活人身上看到這類研究的進(jìn)展是令人興奮的。”

 

她說(shuō)，下一步是在更大的人群中進(jìn)行這項(xiàng)研究。

 

Snyder說(shuō)，研究視網(wǎng)膜成像作為一種篩查工具，是尋找一種更容易檢測(cè)和診斷AD的“全球探索”的一部分。

 

她說(shuō)，能夠檢測(cè)到淀粉樣蛋白在眼睛中的異常積聚，可以讓臨床醫(yī)生在早期階段就識(shí)別出這種疾病，甚至在癥狀出現(xiàn)之前，那時(shí)這種疾病可能是最容易治療和預(yù)防的。

 

Snyder補(bǔ)充說(shuō)，視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白篩查工具有望比目前使用PET掃描或腰椎穿刺的篩查方法更容易獲得、成本更低、侵入性更小。

 

她指出，阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)（Alzheimer's Association）一直在推進(jìn)視網(wǎng)膜成像技術(shù)。2019年，該組織召開(kāi)了一次關(guān)于推進(jìn)臨床試驗(yàn)和診斷目的技術(shù)的研討會(huì)。Koronyo-Hamaoui的團(tuán)隊(duì)是這次活動(dòng)的組委會(huì)成員。

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