關(guān)于疾病進(jìn)程的知識正在蓬勃發(fā)展，但關(guān)于臨床應(yīng)用的問題仍然存在。
大多數(shù)視光師通過直接的臨床檢查結(jié)果來管理患者的眼健康，這一方法簡易、無痛且有效。然而，遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的突破開辟了一條新的途徑，從最基本的層面開始：我們自己的DNA。將這些內(nèi)在因素與病人的實(shí)際情況聯(lián)系起來的工作充滿了挑戰(zhàn)，但也具有巨大的潛力。事實(shí)上，FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)基因療法是針對視網(wǎng)膜退行性疾病的。這引發(fā)了人們對基因治療在眼部健康管理和未來治療中的興趣和希冀。
Albany醫(yī)學(xué)院眼科臨床副教授Albert Morier推測，臨床遺傳學(xué)這一新興領(lǐng)域“將為視光師提供更多的診斷和治療途徑。”“隨著我們對眼部疾病及其分子生物學(xué)的了解不斷加深，我們將能夠更有效的管理眼底疾病。它將幫助我們識別高?；颊撸⒏鶕?jù)他們的遺傳模式確定他們需要的監(jiān)測和治療。”
雖然這種針對基因在眼科疾病中的應(yīng)用極為有前景，但視光師也必須考慮帶來的實(shí)際問題和倫理的挑戰(zhàn)。我們應(yīng)該認(rèn)識到，這些臨床意義有助于提高我們的認(rèn)識，但是距離真正的臨床應(yīng)用價(jià)值還需要一段時(shí)間，可能導(dǎo)致患者生活在“不可避免”患病的恐懼中，但這種負(fù)面影響可能永遠(yuǎn)不會顯現(xiàn)。但這其中存在的有效的病例使我們值得進(jìn)一步去探究。
編者將分上下兩篇，分別從四個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域：視網(wǎng)膜、角膜 （上）、 青光眼、視力障礙（下） 為大家解釋遺傳學(xué)如何為眼健康管理提供信息并推進(jìn)治療。
視網(wǎng)膜
遺傳學(xué)在許多視網(wǎng)膜疾病中發(fā)揮作用，既有令人矚目的成功，也有持續(xù)的爭議:
01年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)
這種復(fù)雜的疾病與多種環(huán)境和遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。隨著研究人員發(fā)現(xiàn)更多與AMD相關(guān)的基因變異，開發(fā)基因檢測持續(xù)受到關(guān)注。
研究人員已經(jīng)開發(fā)了基于基因的AMD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，該模型考慮了疾病狀態(tài)、遺傳風(fēng)險(xiǎn)和生活方式因素。此外，目前有兩種用于AMD風(fēng)險(xiǎn)評估的基因檢測已經(jīng)商業(yè)化，一種是ArcticDx公司推出的，另一種是芝加哥基因檢測公司Visible Genomics最近推出的。
然而，這些基因評估的價(jià)值仍有爭議。一些人認(rèn)為，基因測試夸大了AMD的風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致了焦慮和不必要的治療。
美國眼科學(xué)會(American Academy of Ophthalmology)建議臨床醫(yī)生避免對AMD等復(fù)雜疾病進(jìn)行常規(guī)基因檢測，至少在前瞻性臨床試驗(yàn)顯示出監(jiān)測或治療的具體益處之前。
“雖然識別高?；颊咭源_保他們得到適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測可能是有益的，但在早期告訴某些人存在這樣的基因是否具有醫(yī)學(xué)倫理依據(jù)？”Morier博士解釋道。“我們還必須考慮這些影響。”
美國國家眼科研究所/國家衛(wèi)生研究所的醫(yī)學(xué)博士Emily Chew說，關(guān)鍵是知道如何使用基因測試提供的信息。“如果沒有識別能力，病人可能會被給與不恰當(dāng)?shù)脑\療決策。”Chew博士解釋道，“對于一些患者來說，基因檢測結(jié)果可能會導(dǎo)致不必要的焦慮。對其他人來說，它可能會提供一種虛假的安全感。常規(guī)眼科檢查仍然至關(guān)重要。”
此外，關(guān)于基因分型是否應(yīng)該成為服用抗氧化劑和鋅的AMD患者的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的爭論也很激烈。研究表明，年齡相關(guān)眼病研究（AREDS）配方中的鋅實(shí)際上會增加某些在CFH和ARMS2 / HTRA中具有特定遺傳變異的個(gè)體的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。來自不同學(xué)術(shù)中心的三個(gè)統(tǒng)計(jì)小組檢查了來自AREDS的數(shù)據(jù)，以及支持基因測試的發(fā)現(xiàn)，并確定這些數(shù)據(jù)目前不支持AMD的基因分型，需要進(jìn)一步的研究。根據(jù)Morier博士的說法，一項(xiàng)基于社區(qū)的研究表明，在新生血管性AMD患者中，先前確定的鋅遺傳風(fēng)險(xiǎn)組的患者服用AREDS補(bǔ)充劑的可能性是其他遺傳組的三倍。
負(fù)責(zé)AREDS1和AREDS2研究的Chew博士說:“基因檢測對科學(xué)研究很重要，但對目前管理的重要性尚未顯現(xiàn)。”“我很希望能夠使用基因檢測來個(gè)性化治療，但我們沒有治療方法或基因數(shù)據(jù)表明，由于基因的相互作用，患者的反應(yīng)會有所不同。”
02視網(wǎng)膜色素變性(RP)
患有這種疾病的患者幾乎沒有治療選擇，部分原因是這種疾病的遺傳復(fù)雜性，這與大約70個(gè)已知基因和3000個(gè)遺傳突變有關(guān)。此外，其他視網(wǎng)膜退行性疾病，包括Leber先天性黑蒙癥，在遺傳上與RP有關(guān)?；蛑委熆梢詾檫@部分患者提供新的希望。
視網(wǎng)膜疾病基因治療的突破性進(jìn)展之一是2017年FDA批準(zhǔn)Luxtura(voretigenne nepar vovec，Spark Theatrice)，這是美國批準(zhǔn)的第一個(gè)直接給藥的基因療法。它被批準(zhǔn)用于治療已確診的雙等位基因RPE65突變相關(guān)視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良患者。（相關(guān)閱讀：全球首款基因療法治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病的療效似乎打了折扣，然而又有了突破性解決方案）
盡管在遺傳學(xué)和眼健康管理方面邁出了重要的一步，但voretigene的適用人群有限。在美國，只有1000至2000名具有隱性RPE65突變的患者受益。還有更多的其他遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病患者仍在等待可行的基因治療。
另外，這種特殊的治療方法引起人們對個(gè)性化用藥的成本的關(guān)注，這是一個(gè)持續(xù)的挑戰(zhàn)。每只眼的價(jià)格為$ 425,000，價(jià)格不菲。盡管前期成本很高，但一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，veretigene neparvovec在整個(gè)生命周期內(nèi)具有成本效益的獲益，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，具有更低的總成本（220萬美元vs 280萬美元）和更高的生活質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life-year）（18.1年vs 8.6年）。
03其他情況
脈絡(luò)膜缺乏癥(CHM)是一種x連鎖的隱性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，大約每5萬到10萬人中就有一人患有這種疾病，目前還沒有批準(zhǔn)的治療方案。在CHM基因中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多種變異，為潛在的基因療法開辟了道路，許多探索針對這些患者的基因治療的研究正在進(jìn)行中，包括治療無脈絡(luò)膜癥的第一個(gè)III期臨床試驗(yàn)。
Stargardt病（眼底黃色斑點(diǎn)癥）是另一種罕見的具有遺傳模式的視網(wǎng)膜疾病，其基因治療的發(fā)展具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)橄傧嚓P(guān)病毒(AAVs)載量問題，單一AAV載體療法對ABCA4基因無效。為了克服這一點(diǎn)，正在開發(fā)的基因療法使用了雙載體AAV技術(shù)。研究人員還在探索另一種使用化學(xué)修飾脂質(zhì)的輸送方法。在動物模型中，他們發(fā)現(xiàn)Stargardt病在治療后八個(gè)月內(nèi)不會復(fù)發(fā)。
“如果你懷疑你的病人可能有這些情況之一，基因測試可以證實(shí)你的懷疑，但重要的是你要清楚地表明，目前沒有可用的治療方法?！?/span>Mohammad Rafieetary說，他是田納西州日耳曼敦一家大型視網(wǎng)膜診所的視光師。“然而，在未來，擁有這些基因信息可以幫助他們獲得臨床試驗(yàn)和新療法。”
角膜
角膜的退化和營養(yǎng)不良需要仔細(xì)篩查，特別是要確定手術(shù)禁忌癥，如圓錐角膜和轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)的(TGFB-1)營養(yǎng)不良?；蚝Y查的進(jìn)步可以幫助臨床醫(yī)生在高危患者接受屈光手術(shù)之前識別他們，有可能使患者免于病情的惡化。
對圓錐角膜背后的遺傳學(xué)越來越多的理解可以幫助臨床醫(yī)生在病情變得威脅視力之前識別這些患者。一項(xiàng)研究確定了與角膜滯后和角膜阻力因子相關(guān)的五個(gè)基因位點(diǎn)，它們與圓錐角膜相關(guān)。另一項(xiàng)試驗(yàn)表明，后角膜曲率的遺傳率略高于前角膜曲率。當(dāng)檢查角膜地形圖測量值時(shí)，研究人員報(bào)告說，表面方差指數(shù)、中央圓錐角膜指數(shù)和垂直不對稱指數(shù)具有最高水平的遺傳率。
現(xiàn)在，可以使用AvaGen (Avellino)檢測一些角膜疾病，它檢測了75種圓錐角膜基因的1000多種變體，以及角膜營養(yǎng)不良的TGFBI基因的70多個(gè)突變。
賓夕法尼亞州斯克蘭頓的Joseph Shovlin博士指出:“識別遺傳傾向有助于監(jiān)控甚至避免疾病的發(fā)展，這是關(guān)鍵。”“例如，圓錐角膜患者可以更早地做出診斷，并告訴患者他們有什么選擇，包括交聯(lián)，如果使用得足夠早，就可以減緩疾病的進(jìn)展。”
與其他沒有可行治療方案的疾病不同，Shovlin博士建議對角膜疾病進(jìn)行基因檢測。
01法布瑞氏癥
這種疾病有許多眼部表現(xiàn)，包括眼睛角膜與晶狀體變得渾濁而模糊不清以及結(jié)膜和視網(wǎng)膜的血管扭曲。雖然識別這種疾病可能具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)閹追N全身性藥物可能導(dǎo)致相同的表現(xiàn)，但早期檢測是降低發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵。目前正在對該患者人群進(jìn)行基因療法的研究。
MARVEL1是基于AAV的法布瑞氏癥基因療法的首個(gè)試驗(yàn)，目前正在研究FLT190的安全性。它還在研究這種治療方法是否會導(dǎo)致高水平的α-GAL-A持續(xù)生產(chǎn)。另一項(xiàng)研究的中期數(shù)據(jù)支持基因療法AVR-RD-01在一線應(yīng)用的潛在可行性。
第一個(gè)接受這種治療的患者在治療后22個(gè)月繼續(xù)表現(xiàn)出白細(xì)胞和血漿AGA酶活性的增加。雖然研究中的其他三名患者的隨訪時(shí)間較短，但他們的酶活性也有所增加。
02其他情況
Fuchs '角膜營養(yǎng)不良與TCF4密切相關(guān)，也是遺傳學(xué)家感興趣的。研究人員對1404例Fuchs '病例和2564例對照組進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)。隨后進(jìn)行了重復(fù)試驗(yàn)和薈萃分析，共有2，075例病例和3，342例對照。他們發(fā)現(xiàn)了三個(gè)具有全基因組意義的新基因座。此外，研究人員報(bào)告了TCF4基因座的壓倒性效應(yīng)。
研究人員還將隱形眼鏡佩戴者患微生物性角膜炎的敏感性和嚴(yán)重程度與不同細(xì)胞因子基因的變異聯(lián)系起來。DEFB1.22基因敏感性測試可能在解決這一問題上發(fā)揮作用，并幫助ODs采取預(yù)防措施。
通過使用基因組測序，研究人員發(fā)現(xiàn)了后部多態(tài)性角膜營養(yǎng)不良（PPCD）的根本原因，PPCD是一種罕見的常染色體顯性角膜營養(yǎng)不良。研究人員發(fā)現(xiàn)了位于GRHL2基因上的DNA變異，該變異導(dǎo)致內(nèi)皮屏障和PPCD功能障礙。這為將來的研究和潛在的療法奠定了基礎(chǔ)。
文章編譯自“review of optometry”
作者：Catlin Nalley
排版：視普泰驗(yàn)光師培訓(xùn)學(xué)校
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